Circulation丨为什么肥胖会导致 - 高血压病

TUhjnbcbe - 2021/1/8 8:06:00

肥胖是高血压最有力的预测因素之一，但目前还不清楚肥胖是如何导致血压升高的。肥胖影响肾脏、肝脏、脂肪、心脏、大脑和血管的代谢及功能，明确的作用机制有助于为肥胖患者开发更好的降压药。内皮依赖性血管舒张功能受损是肥胖性高血压的特征，既往研究认识到内皮细胞Ca2+信号促进了血管舒张，这就导致了一种假设，即肥胖时内皮细胞Ca2+信号受损，但其潜在的异常尚不清楚。瞬时受体电位香草酸受体4(TRPV4)是一种非选择性阳离子通道，能够调控细胞的增殖、凋亡、迁移等，是内皮细胞中主要的Ca2+内流通道，调节蛋白AKAP（a激酶锚定蛋白）能够增强TRPV4通道的活性。近日，来自UVA的分子生理学和生物物理系以及UVA的RobertM.Berne心血管研究中心的SwapnilK.Sonkusare博士等人使用内皮特异性基因敲除小鼠和高脂饮食喂养小鼠评估正常和肥胖条件下内皮细胞AKAP-TRPV4信号在血压调节中的作用，发现内皮TRPV4通道是静息血压的重要调节因子，内皮TRPV4通道活性受损是肥胖性高血压的重要原因；而降低过氧亚硝酸盐水平的治疗策略可用于挽救肥胖患者的内皮细胞TRPV4通道活性、内皮功能和血压。

研究方法

研究人员使用内皮特异性基因敲除小鼠和高脂饮食喂养小鼠来评估正常和肥胖条件下内皮细胞AKAP-TRPV4信号在血压调节中的作用。进一步确定了过氧亚硝酸盐（一种由一氧化氮和超氧自由基反应产生的氧化分子）在肥胖中损害内皮细胞AKAP-TRPV4信号的作用，并评估了过氧亚硝酸盐抑制在肥胖中挽救内皮细胞AKAP-TRPV4信号的有效性。研究人员的发现在非肥胖和肥胖人群的动脉中进行了临床相关性评估。

研究结果

研究发现，正常小鼠通过TRPV4通道向平滑肌细胞的内皮细胞投射处的Ca2+内流降低了静息血压，肥胖小鼠的这种反应减弱。相反，释放血管舒张分子一氧化氮会减弱肥胖小鼠的内皮TRPV4通道活性和血管舒张。肥胖小鼠内皮投射中可诱导型一氧化氮合酶和NADPH氧化酶1酶的活性增加，产生较高水平的一氧化氮和超氧自由基，导致局部过氧亚硝酸盐形成增加，并随后在半胱氨酸36处调节蛋白AKAP氧化，从而削弱了内皮投射的AKAP-TRPV4通道信号。降低过氧亚硝酸盐水平的策略可防止AKAP的半胱氨酸36氧化，并在肥胖患者中挽救内皮细胞AKAP-TRPV4信号、血管舒张和血压。肥胖患者动脉内皮TRPV4通道活性和血管舒张功能也存在过氧亚硝酸盐依赖性损害。

研究结论

研究数据表明，肥胖患者内皮TRPV4通道的空间限制性损伤导致高血压的发生，并提示抑制过氧亚硝酸盐可能是肥胖患者内皮TRPV4通道活性、血管舒张和维持正常血压的一种策略。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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