提到“肢体麻木”，您首先考虑哪种疾病？腰椎病、周围神经病变还是脑血管病？本期将分享1例以“肢体麻木”为首发症状的淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）患者的诊疗经过，医院并经历误诊，症状逐渐加重，确诊后的对症治疗终为患者带来疗效的获益！
易树华教授
医学博士，副主任医师，硕士研究生导师
中国医院（血液学研究所）
国家血液系统疾病临床医学研究中心
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长
中国免疫学会血液免疫分会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市抗衰老协会第一届委员
天津市中西医结合学会专业委员会青年委员
.2-.9美国MDAnderson癌症中心访问学者
.9-.1美国CityofHope国家医学中心博士后
以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇，综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（和年版）》，《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(年版)》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识（年版）》。副主编论著1部，参编论著3部。主持国家自然科学基金2项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项。
——淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）是一种少见的惰性B细胞淋巴瘤，由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏。LPL/WM的发病率较低，临床表现高度异质，容易引起漏诊和误诊。一般情况患者女性，65岁，年6月18日就诊。
主诉：左腿麻木2年，四肢麻木1.5年。
现病史：患者2年及1.5年前曾先后因“左腿麻木”及“四肢麻木”按照“腰椎间盘突出症”及“周围神经病变”治疗，症状可改善。半年前四肢麻木再次出现并较前加重，伴双足根部反复溃疡，但因疫情原因未就诊。1月余前就诊，完善检查见粒细胞轻度减低（1.96×10^9/L），血清球蛋白升高（56.3g/L），血清免疫固定电泳提示IgMλ型M蛋白血症，纵膈、双侧腋窝及腹股沟淋巴结增大、结构异常，骨髓涂片见异常淋巴细胞增多、幼稚浆细胞易见，骨髓流式细胞学分析见单克隆异常B淋巴细胞及单克隆异常浆细胞，基因检测发现MYD88突变，CXCR4、BTK阴性。诊断为LPL/WM并行1次血浆置换治疗。
既往史：近期就诊期间先后发现高血压病、消化道出血、高尿酸血症、泌尿系感染，予对症治疗；余无特殊。
ECOGPS评分：0分。
体格检查：BP/92mmHg。一般状态差。双下肢膝关节以下皮肤可见紫红色皮疹，遇冷明显，双足跟可见破溃。
辅助检查：
血常规：WBC4.07×10^9/L，NEUT1.96×10^9/L↓，HGBg/L，PLT×10^9/L，RET%1.7%↑。
生化：Urea2.1mmol/L↓，Cr48.1umol/L↓，K2.8mmol/L↓，球蛋白44.8g/L↑，LDH正常，余大致正常。
免疫球蛋白定量：IgM29.8g/L↑，IgA0.58g/L↓，IgG6.62g/L↓。
血M蛋白鉴定：轻链K定量mg/dl↓，轻链L定量mg/dl↑，游离κ轻链7.16mg/L，游离λ轻链mg/L↑，K：L0.9↓。
尿M蛋白鉴定：轻链K定量1.85mg/dl，轻链L定量mg/dl↑，K：L0.↓。
β2微球蛋白：（血）3.17mg/l↑，（尿）0.32mg/l↑。
免疫固定电泳：（血）γ区见一条单克隆IgMλ成分，（尿）γ区见一条单克隆轻链λ成分。
淋巴细胞亚型：结果如表1所示。
表1：治疗基线淋巴细胞亚型检查结果
骨髓病理：小B细胞淋巴瘤，符合淋巴浆细胞淋巴瘤。
骨髓活检：HE及PAS染色示送检骨髓增生较活跃（约60%），淋巴细胞比例增高（约30%），散在或小片状分布，胞体小，胞浆少至中等量，胞核椭圆形或略不规则，核染色质粗；浆细胞增多（约5%-10%），形态异型；各阶段粒红系细胞散在分布，均以中幼及以下阶段细胞为主，巨核细胞不少，分叶核为主；网状纤维染色（MF-1级）。
骨髓涂片：淋巴细胞比例增高（约42.5%）、可见浆样淋巴细胞，浆细胞约占3%骨髓象。
骨髓免疫组化：淋巴细胞：CD20+，PAX5+，CD3-，CD5-，CD10-，CD23-，CyclinD1-；浆细胞：CD+，Kappa-，Lambda+。
骨髓流式细胞学分析：检测可见两群异常细胞：一群异常细胞占22.09%，表达CD19、CD20，少部分表达FMC7，弱表达CD5、CD、CD79b、CD22、CD38、Lambda,不表达CD10、CD43、CD23、sIgD、sIgM、Kappa,为异常B淋巴细胞表型；另一群异常细胞约占0.42%，强表达CD38、CD，表达CD19，弱表达cLambda，不表达CD、CD56、cKappa,为异常浆细胞表型。
基因重排：IGH阳性。
FISH：TP53、IGH及ATM基因均未见异常。
染色体核型：可见克隆性异常-X,+12,46,X,-X,+12[3]/46,XX,-1,+12[1]/46,XX[21]。
二代基因检测：MYD88突变，CXCR4、BTK阴性。
颈胸腹CT平扫：1.颈、胸、腹、盆多发淋巴结，部分肿大，颈部较大者大小约1.5*1.0cm，纵隔内较大者大小约1.8*1.0cm，腹腔内较大者大小约1.5*0.9cm，盆腔较大者大小约3.0*1.7cm；2.口咽侧壁增厚；3.甲状腺右侧叶增大，其内低密度影；4.两肺间质病变，右中叶及左舌段索条；5.动脉硬化；6.两侧胸膜增厚；7.右侧第3、4肋陈旧骨折；8.左肾结节样脂性密度影；9.腰椎术后改变。
确定诊断LPL/WM（ISSWM1分低危组，RISSWM0分极低危组）
高血压病
诊疗经过治疗方案：结合患者及家属意愿，同意患者进入泽布替尼临床试验。予ZID方案治疗，具体为：泽布替尼mgBid+伊沙佐米4mgd1、8、15Q3W+地塞米松20mgd1、8、15Q3W。
疗效评价：部分缓解（PR），治疗4个月后最大淋巴结从3.0*1.7cm缩小至2.2*1.0cm，IgM从29.8g/L降至13.7g/L，HGB从g/L升高至g/L，患者治疗基线、治疗2个月后及治疗4个月后具体症状及指标变化如下表2-4所示。
表2：症状、体征、血常规、β2微球蛋白及免疫球蛋白动态变化
表3：骨髓病理、骨髓涂片、血涂片及骨髓流式细胞学分析动态变化
表4：血及尿M蛋白鉴定动态变化
病例小结本例患者老年女性，以“肢体麻木”为首发症状就诊，医院并误诊为骨科疾病，症状逐渐加重，最终结合症状、体征及辅助检查结果，明确诊断为LPL/WM。根据患者及家属的治疗意愿，入组泽布替尼临床试验，接受ZID方案（泽布替尼+伊沙佐米+地塞米松）治疗，2周期后患者症状开始缓解，疗效PR，4个月后症状及检查指标持续改善，且治疗过程整体耐受性良好，无不良反应发生，充分体现了泽布替尼治疗LDL/WM的疗效和安全性优势。
总结和体会LPL/WM是一种少见且难以治愈的惰性淋巴瘤，多发生于老年人，以血清单克隆IgM、骨髓浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞为主要特征。由于发病率低、临床异质性强，容易漏诊和误诊，且治愈率低，为临床诊治工作带来极大困难。近年来，随着对发病机制、分子遗传学的研究逐渐深入，新的治疗药物不断涌现，为LPL/WM的诊断和治疗均带来了明显改善，特别是MYD88和CXCR4这两个突变位点的发现及布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的应用，为LPL/WM的诊疗提供了新的思路，为患者带来了更多治疗选择。
本患者老年，初始时病情较重并开始接受以泽布替尼为主的方案治疗，2个疗程后即达到疗效PR，并在后续治疗中，临床症状及辅助检查指标持续改善，期待患者能够在后续治疗中获得更好的疗效获益。更值得一提的是，患者整体治疗过程耐受性好，未发生明显的治疗相关不良反应。
患者应用的泽布替尼是我国百济神州公司自主研发的新一代强效BTK抑制剂，结构的升级带来了疗效及安全性的获益。ASPEN研究是全球首个针对BTK抑制剂治疗WM的头对头研究，也是迄今为止WM患者中最大规模的III期随机临床研究，研究结果显示，泽布替尼和伊布替尼组的非常好的部分缓解率（VGPR）分别为30.4%和18.2%，且使用泽布替尼单药治疗MYD88野生型WM同样获得了良好的疗效。年12月，泽布替尼正式被纳入国家医保目录，改善了我国广大淋巴瘤患者面临的无药可用的困境，提高了中国患者用药可及性，标志着我国自主创新药的应用迈上新的台阶，也为我国广大淋巴瘤患者的治疗用药带来了新的便利和希望。
年12月，泽布替尼（百悦泽?）正式被纳入国家医保目录，标志着我国自主创新药的应用迈上新的台阶，也为我国广大淋巴瘤患者的治疗用药带来了新的便利和希望。未来，随着泽布替尼的广泛应用，相信我国淋巴瘤患者的病情能得到更好的管理。而随着临床研究的深入开展，也相信泽布替尼及其联合方案将会有更多的适应症批准临床应用，让更多患者得到更高效、安心、经济实惠的治疗。
关于泽布替尼：
泽布替尼是由我国百济神州公司自主研发的新一代强效BTK抑制剂。泽布替尼通过创新、优化的分子结构，对BTK靶点选择性更强且脱靶效应更低，可最大程度提高BTK占有率并最小化脱靶作用，从而特异性地减少治疗过程中不良事件的发生。基础研究表明，使用泽布替尼后在外周血和淋巴结中均可观察到完全持久的BTK占有。
泽布替尼自年6月正式立项研发，如今在全球的临床试验中，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL）等，泽布替尼均表现出更高的有效性和安全性。
年11月15日，泽布替尼以“突破性疗法”的身份被美国FDA以快速通道资格审批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者，打破了中国抗癌新药“只进不出”的历史。年6月3日，泽布替尼（百悦泽?）获中国国家药品监督管理局批准，在中国上市。
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