编译：李沂玮
摘要
回顾高血压性急性心力衰竭(H-AHF)早期使用血管扩张剂降低血压(BP)的关键临床和研究问题。
尽管在过去的20年里进行了大量的血管扩张剂治疗AHF的临床试验，但几乎没有人研究过以血管收缩为主要生理反应的人群，以及当代最常用的药物及其剂量。AHF患者的血管张力具有明显的异质性，而这种异质性并不总是可以通过血压或临床检查发现。最新研究表明，与收缩压相比，舒张压与AHF血管张力的相关性可能更强，尽管收缩压是过去血管扩张剂临床试验的关键纳入指标。
现有数据有限。我们非常需要一项临床试验，以符合当代实践的方式来评估血管扩张剂的使用，尤其是在H-AHF患者的亚群体中。在此之前，现有的观察数据支持长期使用的血管扩张剂，如通过静脉滴注硝酸甘油，以降低收缩压≤25%为目标，作为严重H-AHF患者的安全的一线治疗方法。
高血压性急性心力衰竭；高血压急症；血管舒张剂；急诊；血管收缩剂；血流动力学；临床试验设计
前言
约有50%以上的AHF患者血压升高，但是仅有10%的患者会使用血管扩张剂，主要原因是由于其在AHF的有效性及安全性证据有限。在过去20年中，RCTs评估了十几种新型血管扩张剂，但没有能提高死亡率（表1）。但是，AHF是一类具有不同病因、病理生理、临床表现、预后及治疗的异质性疾病，因此进行RCT更为困难。类似于脓*症，急性肾损伤（AKI）和急性呼吸窘迫综合症，血管扩张剂在AHF中的试验由于入选了错误的患者亚群、错误的药物、剂量、时间及终点，得出了失败的研究结果。本文将重点讨论几个关键问题：
l什么类型的患者更容易从血管扩张剂治疗中获益？
l什么时候BP能够反应血流动力学的状态，什么时候不能反应？
l血管扩张剂在AHF患者中真正的临床研究目的是什么？
l文献在多大程度上反映了当前的临床实践，从过去的研究中，我们可以学习到什么，以此改进未来的临床试验?
lBP降低的安全范围？
l血管扩张剂的给药方式、时机与剂量的重要性；
H-AHF定义
H-AHF是一种AHF潜在的亚型，其治疗主要包括血管扩张剂和利尿剂，特征包括：1）收缩压≥mmHg；2）急性心源性肺水肿，通常是快速起病。
大约一半患者SBPmmHg，但并全是H-AHF。最近的一篇综述认为肺水肿通常“快速发作”，其反映了H-AHF的病理生理过程。也就是说，H-AHF的血流动力学改变主要是以血管容积和血管张力为主的。血管收缩导致血流快速移动是AHF的主要驱动因素——即高血管张力的血液动力学状态，而不是容量过负荷。并不是所有患者都存在高血容量(大约占AHF患者总数的2/3)；血管收缩是急性病理生理学的主要驱动因素。临床上很难准确确定血管的容量。因此，将H-AHF患者与其他AHF患者区分开来是具有挑战性的，因为AHF患者的主要问题是容量过负荷。
然而，肺水肿的急性发作与AHF体液转移的生理学理解高度一致。快速体液转移导致心室-血管脱耦的主要原因是器官血液循环的再分布。正常成年人的器官循环占总循环的25%，而在慢性心力衰竭患者中，器官循环占总循环的50%。健康成年人对生理应激的反应是，血管的收缩导致相当于将2单位全血的容积从“内脏储备器”转移到了循环中去。这一过程仅需几分钟，可代偿血液动力学损伤，如低血容量。在HF患者中，这一过程变成病理性的，由于儿茶酚胺和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活导致内脏血管收缩，这种反应是有害的而不是适应性的。产生此种结果有两种途径？一种是慢性的，血管收缩逐渐发生，导致心脏受压。另一种是急性的，严重的血管收缩在几分钟内突然发现，导致体液转移，大量的血液被迅速挤入对压力敏感的右心，导致心室-血管脱耦、心肌收缩不同步。心室-血管脱耦的发生是由于血管张力与左心室功能不匹配的快速变化，因此，迅速出现症状提示急性血管收缩(动脉或静脉，或两者)，而不是全身容量超负荷。此外，由于两者背后的激素状态是儿茶酚胺和RAAS激活，即使静脉收缩比动脉血管收缩更明显，患者也可能表现为高血压。这一定义的主要含义是:血压升高和症状迅速出现的患者(即H-AHF的定义)，并且从血管扩张剂中获益大于利尿剂。
H-AHF流行病学和定义
大多数H-AHF患者出现严重SBP升高（≥-mmHg），迅速出现的肺水肿，其它原因解释不了的AHF。H-AHF占所有高血压急症的45%。令人惊讶的是，AHF症状持续时间与发病时的临床特征之间的关系尚未得到充分研究。最近有一项研究比较了起病≤7天的呼吸困难和起病7的呼吸困难，后者被证明与1年心血管死亡，住院期间心衰恶化，且48小时内症状恶化独立相关。发病≤7天的患者占98/(72%)，这类患者收缩压显著升高(mmHgvs.mmHg)，发生中重度肺水肿的概率更高(33%vs.8%)。也就是说，血压最高的AHF患者往往表现出最严重的病情，急诊医生判断为高风险，但实际上通常能获得较为有利的结果。事实上，高血压是急诊科AHF患者低风险的最强预测因子之一。
血压vs.血管张力
为了更完整地描述哪些AHF患者受益于血管扩张剂，哪些不利，我们有必要描述血压在哪些情况下可以是血管张力的有效替代指标。
关于AHF的血流动力学鲜有报道，现有的数据大多来自晚期HF患者(即低正常血压，低心输出量)。这样的患者并不代表全部的H-AHF患者，因此不能很好的了解血压升高与血流动力学之间的关系。
最近的一项研究描述了名AHF患者在急诊科就诊后的临床特征和血流动力学状态。对3个血液动力学亚群的聚类分析发现，因系统血管阻力(SVR;vs.vs.dyn*sec/cm5)与收缩压变化关系不大(分别为vs.vs.mmHg)。回顾BP与血流动力学参数之间的关系，至少可以部分解释SBP不能与SVR一致：
平均动脉压（MAP）=CO?SVR+右心房压力（RAP）
由于MAP不仅是SVR的函数，也是CO的函数，而SBP只是MAP的一个组成部分，因此收缩压可能并不总是与血管张力有很强的相关性。然而，在临床试验和临床实践中，收缩压是用于确定AHF是否需要使用血管扩张剂的最常用的血压指标。通过对急诊AHF患者登记的血流动力学数据进行分析，我们得出了基于收缩压、舒张压和MAP的血管张力(SVRI)和心脏指数(CI)的相关性(图1)。对于SVRI和CI,SBP分别与R=0.{0.-0.}和0.{0.-0.)弱相关。相比之下，DBP与血管张力的相关性更强(R=0.{0.-0.})，但与CI的相关性较小。MAP与血管张力呈中度相关(R=0.{0.-0.})，与CI呈较弱但非零相关(R=0.，{0.-0.})。
血管收缩剂的潜在危害
总的来说，血管收缩剂最常见的危害是低血压，但在高血压型AHF患者中，即便使用大剂量血管收缩剂，低血压也并不是常见。基于“血管扩张相关性低血压会降低肾血流量”的假说，在最近的荟萃分析中，没有发现最常用的血管扩张药对肾功能有短期影响的证据。此外，在AKI中使用血管扩张剂的机制是基于关于AHF中肾功能不全的理论，可能是过时且普遍不支持的。现在人们普遍认为，急性和慢性心肾功能不全的主要原因是中心静脉充血（有时称为“肾脏后负荷”），而不是肾动脉血流量减少。在某些急性心肾功能不全的病例中，动脉血管收缩甚至可能起正向作用。过去用来确定与血管扩张剂有关的AKI的方法是肌酐升高，但实际上，AHF治疗后肌酐急性升高通常并不表示实际的肾小管损伤。因此，除了明显的低血压或严重的BP下降外，由AHF中的血管扩张剂引起显著肾脏损伤既没有强有力的证据，也没有太多的生理依据支持。
一些特殊的药物，例如卡培立肽（Carperitide），一种在日本经常使用的利钠肽类似物，在其他地区则较少使用，其与诸如肾功能不全和死亡率增加等危害相关。理论上，具有血管舒张作用的吗啡曾被用于AHF。然而，这样的血液动力学影响值得怀疑。总体而言，吗啡与AHF患者的住院死亡率增加独立相关。因此，也应避免使用吗啡，特别是在有其他更安全的替代方法的情况下。另外，研究发现，用于治疗AHF的血管扩张剂总体上是安全的，即使在大剂量的情况下也具有良好的耐受性。即使在有限的临床试验证据的背景下，血管扩张剂在高血压伴AHF患者中的危害也很小。然而，BLAST-AHF研究发现血管扩张剂对血压正常患者的潜在伤害，另一项建议对血压正常的AHF患者谨慎使用血管扩张剂。
（未完待续）
浙大杭州市一重症