*仅供医学专业人士参考阅读
记住这个病，减少患者不必要的创伤。
在脑小血管病专业委员会第三届年会上，来自中国医医院神经科的韩菲博士带来了主题为《一波三折的颅内病灶》精彩讲座，一起来感受一下其中曲折吧，期望读者们遇到类似患者时，能及时判别，减少不必要的创伤。
第一次诊断：“胶质瘤”？
患者为46岁男性，以“头痛、反应迟钝1年余，左下肢力弱半月就诊于我院”，我们从头说起，先介绍外院就诊史。
年11月，患者因“头痛，无发热、恶心、呕吐，2天好转，反应迟钝，驾车出错”就诊于外院，MRI示双侧大脑半球多发异常信号，右额病灶有占位效应，周围大片水肿（图1），右额病灶环形强化结节样强化，DWI弥散受限（图2），同期头颅CT示脑实质内散在点状钙化（图3）。
图1：双侧大脑半球多发异常信号，右额病灶有占位效应，周围大片水肿
图2：右额病灶环形强化结节样强化，DWI弥散受限
图3：脑实质内散在点状钙化
年12月，外院医师因其影像示环形强化，占位效应明显，考虑“胶质瘤”，甘露醇脱水降压的同时行开颅右额占位切除术。
你以为到这就结束了吗？
术后病理结果出乎意料……
镜下病理：局部白质水肿，局部脑实质大片坏死、灶性钙化；坏死区域内多量小血管玻璃样变性，管腔狭窄、闭塞，部分血管纤维素性血栓形成；病灶旁血管周围淋巴细胞浸润，“淋巴套袖”形成，可见反应性星形细胞增生及多量吞噬细胞浸润。
病理诊断：特殊类型的小血管病变可能，血管炎不能除外。
排除颅内肿瘤后，据医嘱对患者继续随访观察，接下来的半年时间里，患者症状稳定，可以胜任日常的工作与生活。
术后半年，年5年常规复查头MRI示左额皮层下白质新发片状Flair高信号（图4），临床表现稳定，继续随诊。
图4：左额皮层下白质新发片状Flair高信号
又过了半年，在年11月，患者日间睡眠增多，MRI发现左侧额叶，环形强化、占位效应、弥散受限（图5），与年11月的结果有着惊人的相似，依然是额叶病灶，只是由一年前的右侧变为了左侧……
图5：左侧额叶，环形强化、占位效应、弥散受限
由于出现新发活跃病灶，患者在外院完善了其他检查。
常规检查：血/尿常规、肝功正常；肾功Crumol/L。
免疫指标：ESR.、hsCRP正常；ANA.ENA.ANCA阴性。
腰穿：颅压mmH2O；WBC23，Pro1.2g/L，GluCI正常；自免脑抗体，AQP4/MOG-Ab（-）；病原二代测序（-）。
全身肿瘤筛查：PET-CT无全身肿瘤提示。
大血管：头MRA、颈动脉超声正常。
结合小血管异常、炎细胞浸润，外院医师考虑“血管炎”，给予激素甲强龙1gx3d→0.5gx9d→强的松60mg。
这回应该结束了吧？不，还没有！
病情持续进展，始入我院
然而，大强度治疗并未阻止患者的病情进展，3个月后……年2月，患者出现左下肢力弱，3月就诊于我院。大家还记得此前的外院就诊概括吗（图6）。
图6：外院就诊概括
▌相关病史：
无视力下降，无发热、皮疹、关节痛、口腔或外阴溃疡、雷诺现象。
既往史：高血压4年，血压最高/mmHg，服药；有吸烟、饮酒史。
家族史：母亲40余岁去世（病因不详），父亲84岁因脑梗去世，一哥哥40岁时不明原因猝死，另一哥哥40余岁时坠楼（抑郁），一姐姐体健。
▌入院查体：
BP/mmHg，HR76bpm，律齐，一般情况良好，内科查体无特殊；神清，语利，对答切题，定向力、计算力正常，延迟记忆稍差。
颅神经：粗测视力、视野正常，余颅神经未见明显异常。
运动：左下肢肌力V-级，余肢体肌力V级；左侧腱反射较右侧活跃；双侧Babinski征、Chaddock征（+）。
感觉、共济查体无异常，脑膜刺激征（-）。
复查头颅核磁，发现在激素冲击治疗后，病灶持续进展，不仅临床表现上新出现左下肢力弱，MRI上也出现双额叶白质多发环形强化病灶。
事到如今，总结一下目前的病例特点：
中年男性，隐袭起病，缓慢进展加重，总病程1年余。
临床表现：反应慢，左下肢力弱；激素治疗无明显效果。
既往史：高血压；肾功能不全。
家族史：多人40岁后不明原因去世。
定位、定性诊断终于找到方向…...
▌定位诊断
结合患者临床症状和体征，考虑患者存在皮层和皮质下白质纤维及双侧锥体束受累。
反应迟钝，记忆力下降——皮层和皮质下白质纤维。
左下肢力弱，左侧腱R活跃，双病理征（+）——锥体束。
影像特点总结：
影像表现重于临床表现。
病灶分布：幕上白质，额叶为著，一侧向对侧进展。
占位效应，水肿，环形、结节样强化。
与强化对应的部位DWI弥散受限。
头CT：点状钙化（非基底节区等生理性钙化好发部位）。
▌定性诊断
基于上述影像学特征的颅内多发病灶，鉴别诊断主要考虑：1.颅内肿瘤；2.特殊感染；3.脱鞘假瘤；4.血管炎。但是，病理无证据，不支持颅内肿瘤的诊断；腰穿无证据，不支持特殊感染的诊断；激素无效不支持脱鞘假瘤的诊断。
患者的脑病理实际上有三个核心症状：1.脑实质大片坏死；2.坏死区域内小血管病变、狭窄；3.病灶旁周围淋巴细胞浸润。基于此，我们需要考虑血管炎和特殊类型的脑小血管病的诊断可能。
关于血管炎，首先没有全身性血管炎的证据；而原发中枢系统血管炎，患者临床表现过于逍遥，和影像学表现不匹配，且激素冲击治疗无明显疗效。此外，血管炎核心病理为血管透壁损害和管壁炎性反应，而患者是周围炎症，因此中枢神经系统血管炎诊断证据不充分。
再来回顾一下患者的家族史，虽然患者家属资料及影像学资料无法获得，但有三位家属在40岁左右去世，患者也于45岁发病，这个家族似乎陷入了“40岁”的魔咒，基于这样的阳性家族史和病理上突出的小血管受累，需要重点考虑遗传性脑小血管病。
图7：家族史
常见的遗传性脑小血管病有哪些？
常见的遗传性脑小血管病总结如下：
表1：常见的遗传性脑小血管病
*RVCL-S：视网膜血管病变伴白质脑病和全身表现
首先，患者的影像学表现和CADASIL的影像学特征是不符合的，而患者也没有反复卒中，考虑诊断为COL4A1的可能性不大，与法布里病的核心特征也不相合。
随后完善患者眼科检查和基因检测，虽然患者否认眼睛视力下降的主诉，但是眼底荧光显示双眼眼底可见散在视网膜内微血管异常，动静脉短路，小片无灌注区。基因检测方面，全外显子测序，显示患者存在TREX1基因杂合突变，导致第位氨基酸由甘氨酸突变为酰胺酸，翻译终止，这是HGMDpro基因数据库记录的明确致病突变。
至此，患者的诊断终于真相大白，确诊为“RVCL-S”。
什么是RVCL-S？
RVCL-S全称为Retinalvasculopathywithcerebralleukoencephalopathyandsystemicmanifestations，中文名为视网膜血管病变伴白质脑病和全身表现。这是一个单基因遗传性小血管病，常染色体显性遗传，目前仅报道25个家系，起病年龄在35-50岁，临床表现主要为视力下降、认知减退、神经系统局灶症状，此外，该病被认为是多系统受累的全身性脑小血管病（Systemicsmallvesseldisease）。
TREX1基因突变导致发病，该基因位于3号染色体p21.31；TREX1基因编码DNA外切酶，正常情况下分布于核周；该基因C端移码突变，提前终止翻译，酶活性尚保留，TREX1蛋白在细胞内移位，微血管内皮功能障碍。
图8：TREX1基因突变
且该基因突变，不仅可导致RVCL，TREX1突变导致的酶活性丧失时，与Aicardi-Goutieres综合征及冻疮样狼疮、SLE等自身免疫病相关。提示TREX1基因与自身免疫（immunity）有一定的相关性。RVCL-S虽不是一种自身免疫病，但免疫因素可能参与发病。与CADASIL的血管平滑肌细胞功能障碍不同，RVCL-S主要是血管内皮功能障碍，血管基底膜受损，导致微血管内血流减少至消失。
RVCL-S的诊断线索有哪些？
▌脑部表现
发病初期容易被误诊为mimic肿瘤、炎性假瘤等，影像学改变如下：
CT：50%患者存在局灶钙化。
MRI：①额叶、额顶交界区大片白质异常信号；占位效应，周边水肿；84%患者存在环形强化；②侧脑室旁小灶性白质高信号，且环形强化病灶随时间推移可逐渐消退，血脑屏障（BBB）破坏可持续9-20个月不等，强化病灶的核心，DWI表现为弥散受限，ADC星低信号，平均可持续4.5月。
▌眼底表现（84%）
早期：毛细血管扩张，微动脉瘤，棉絮斑。
后期：毛细血管增生，新生血管生成。
图9：眼底影像学表现
全身表现为组织器官的小血管异常，包括肾病如蛋白尿、轻中度肾功能不全（49%）、肝病如转氨酶升高（70%）、血压升高（58%）、消化道出血（22%）、雷诺现象（42%）、偏头痛（53%）等。
RVCL-S的病理学表现
▌脑病理
大体：侧脑室旁白质受累突出，特别是额顶交界区，灰质一般不受累。
光镜：融合成片的白质缺血坏死，其中可伴随局灶钙化，反应性星胶增生；血管病变中如小血管管壁增厚、纤维素样坏死、玻璃样变、管腔狭窄；部分存在缺血坏死附近慢性炎性细胞浸润（血管周围、脑实质）；且与血管炎不同，RVCL-S的炎性细胞浸润为对缺血坏死脑组织的继发反应性改变，而非对血管管壁的直接破坏。
电镜：血管壁基底膜不规则增厚、断裂，中膜平滑肌细胞及周细胞退变。
▌其他器官病理
肾脏：小动脉硬化、肾小球硬化。
视网膜：散在微梗死；视网膜动脉管壁增厚、玻璃样变。
图10：病理表现
RVCL-S的治疗
尚无有效治疗方法，对症为主。
无证据提示抗血小板治疗可获益。
糖皮质激素仅可短期减轻血管源性水肿，免疫抑制治疗的有效性不明确。
预后差，生存期5-10年。
哪些患者需要考虑到RVCL-S？
当一个患者有典型的视网膜血管病、头部特征性影像、阳性家族史，需要想到RVCL-S，此外，CT可见钙化、MRI上与年龄不符的灶性白质病变、多系统受累，支持RVCL-S的诊断，依靠TREX1基因突变可进行确诊。
感悟
不是所有的水肿和环形强化都是肿瘤，小血管病也可以。
临床注重家族史和多系统受累的特征性改变，为早期识别和诊断提供线索。
提高对该病的认识，可避免不必要的脑活检或病灶切除手术给病人所带来的创伤。
同时，韩菲博士提出了一些疑问，RVCL-S作为一种小血管病，为何却表现为占位，肿瘤mimic？其他小血管病为何不这样？背后机制是怎样的？欢迎评论区留言解答。
本文首发：医学界神经病学频道
本文整理：陈无翳
原标题：《一波三折的颅内病灶，诊断竟然是......》